scinquisitor (scinquisitor) wrote,
scinquisitor
scinquisitor

Незначительные дозы алкоголя вредят здоровью? Сомнительно. Тайна людей-X

В последние дни отечественные и иностранные СМИ наполнились публикациями, содержание которых сводится к следующему: «ученые доказали», что «даже незначительные дозы алкоголя вредят здоровью». При этом приводится ссылка на работу, опубликованную в рецензируемом научном журнале British Medical Journal [1], в которой, действительно, делается вывод о том, что снижение количества потребляемого алкоголя, возможно, способствует улучшению здоровья сердечнососудистой системы даже у пьющих мало или умеренно.

На сегодняшний день подавляющее большинство эпидемиологических исследований указывает на то, что потребление алкоголя в малых количествах (примерно эквивалентных 1 бокалу вина в сутки) благоприятно сказывается на сердечнососудистой системе и снижает риск ишемической болезни сердца [2]. Эпидемиологические исследования – это когда сравнивают частоту некоторого заболевания между группами людей, отличающихся по некоторому показателю. В данном случае, между группами людей, которые никогда не пили, пьют мало, умеренно или много. При этом в хороших исследованиях учитывают роль других факторов, например, курение, социо-экономический статус, пол, возраст, наличие болезней, не связанных с потреблением алкоголя, и так далее. Выяснилось, что люди, употребляющие умеренные дозы алкоголя, в среднем, более благополучны и это частично объясняет их повышенную продолжительность жизни и сниженный риск сердечнососудистых заболеваний, хотя, далеко не полностью [3, 4]. Почему-то эти свежие исследования в обсуждаемой статье не упоминаются.

Данные эпидемиологических исследований хорошо согласуются с изученными молекулярными механизмами действия алкоголя [5]. Механизмов благоприятного действия небольших доз известно несколько. Во-первых, он уменьшает уровень фибриногена, белка, необходимого для свертывания крови. В результате употребления спиртного кровь сворачивается хуже, что не очень благоприятно, в случае, когда вы порезались, но уменьшает риск образования тромбов и, как следствие, снижает риск одной из форм инсульта (ишемического) [6], ишемической болезни сердца и других заболеваний, связанных с появлением тромбов в сосудах. Этот механизм близок к тому, как работает аспирин, который защищает от сердечнососудистых заболеваний [7].

Кроме того, после приема алкоголя увеличивается концентрация альдегиддегидрогеназы, фермента который перерабатывает не только токсичный ацетальдегид (продукт метаболизма этанола), но и ряда других реакционноспособных альдегидов, которые могут образовываться в процессе жизнедеятельности [8]. Высокое содержание этого фермента, как установлено в экспериментах, предотвращает так называемые реперфузионные повреждения, возникающие, когда кровь возвращается к тканям после периода ишемии (нехватки кислорода) [9]. В отсутствии кислорода и питательных веществ в тканях возникает состояние, при котором восстановление циркуляции крови приводит не к восстановлению функции ткани или органа, а к воспалению и повреждениям, в значительной степени обусловленным окислительным стрессом. На данный момент показаны защитные свойства индуцированных этанолом изменений содержания альдегиддегидрогеназы при реперфузионных повреждениях сердца [10, 11], почек [12], мозга [13] и кишечника [14, 15]. Иными словами, есть хорошая экспериментальная база в основе описанного механизма.

Недавно было показано, что алкоголь уменьшает апоптоз (клеточные самоубийства) и способствует выживанию клеток миокарда млекопитающих, как в условиях ишемии, так и в отсутствии ишемии [16]. Причем делает это алкоголь, по-видимому, через подавление работы белка TOR (target of rapamycin). Скорее всего, это не единственный положительный эффект. В одном из предыдущих обзоров, посвященном вопросу увеличения продолжительности жизни, упоминалось следующее:

«Один из главных путей включения аутофагии у животных идет через подавление работы белка TOR [17]. Вещества, которые подавляют работу TOR, представляют интерес как потенциальные средства увеличения продолжительности жизни и предотвращения некоторых заболеваний, связанных с накоплением «мусора» в клетках, например, болезни Хантингтона (хорея Хантингтона) и болезни Альцгеймера. Эти заболевания центральной нервной системы сопровождаются накоплением агрегатов неправильно свернутых пептидов, которые клетки не в состоянии удалить. Недавно было показано, что подавление TOR приводит к активации аутофагии у мышей, служащих модельными организмами для изучения болезни Хантингтона, и уменьшает повреждение и гибель нервных клеток [18].»

Существуют и некоторые другие возможные механизмы действия алкоголя, например, через благоприятное повышение уровня липопротеинов высокой плотности [5], но подробно останавливаться на них мы не будем.

Таким образом, мы видим, что основные выводы статьи идут в разрез с огромным массивом хорошо согласованных между собой научных данных, как эпидемиологических исследований, так и экспериментальных работ. Возможно ли, что в исследовании допущена какая-то досадная ошибка, которая отразилась на результатах? Я думаю, что да. И я могу продемонстрировать это таким образом, что перепроверить мои рассуждения сможет любой читатель.

В чем суть исследования? Существует ген алкогольдегидрогеназы, кодирующий эту самую алкогольдегидрогеназу – фермент, который метаболизирует спирты. Среди людей распространены две версии этого гена: кодирующие «быстрый» и «медленный» вариант фермента. У человек с «быстрым» вариантом фермента этиловый спирт метаболизируется эффективно, поэтому у него менее выражено опьяняющее действие алкоголя, зато быстро происходит накопление токсичного продукта метаболизма этанола – ацетальдегида. Накопление ацетальдегида приводит к неприятным ощущениям, ряду признаков похмелья и, кроме того, к характерному покраснению лица вскоре после принятия алкоголя. Как следствие, люди с «быстрым» вариантом фермента алкогольдегидрогеназы получают меньше удовольствия от алкогольных напитков и в среднем пьют меньше [19], пьют меньше за один раз (это тоже важно т.к. при том же уровне потребления алкоголя, больше страдает тот, кто пьет, скажем 3.5 литра пива раз в неделю, чем тот, кто пьет по 0.5 литра пива каждый день) и реже страдают алкоголизмом [20], чем те, у кого этанол метаболизируется медленно.

В обсуждаемой работе показано, что наличие «быстрого» варианта фермента алкогольдегидрогеназы не сказывается на здоровье сердечнососудистой системы у непьющих по сравнению с трезвенниками – носителями аллеля медленного фермента. Однако, наличие «быстрого» варианта, при котором люди пьют меньше, обуславливает сниженный риск ишемической болезни сердца у пьющих, причем не важно, пьет человек мало, умеренно или много. Из этого авторы делают довольно странный вывод: сколько бы человек не пил, лучше бы ему уменьшить потребление спиртного.
Вообще, ген алкогольдегидрогеназы влияет не только на потребление алкоголя. Известно, что быстрая алкогольдегидрогеназа связана с меньшим риском рака гортани, ротовой полости и пищевода [21], причем этот эффект синергически связан не только с потреблением алкоголя, но и с курением [22]. Есть исследования о связи вариантов гена алкогольдегидрогеназы с мигренями [23]. Кроме того, очевидно, что если этот ген влияет на потребление алкоголя, то он влияет и на потребления алкоголя родителями, несущими этот ген. Родители носителей гена быстрого фермента, вероятно тоже носители гена быстрого фермента и тоже, скорее всего, меньше пьют, что может сыграть роль во время беременности или в процессе воспитания ребенка. Кроме того, частота встречаемости того или иного генетического варианта существенно зависит от популяции, которую мы рассматриваем. У этнических западных европейцев преобладает медленная форма фермента, у китайцев и японцев – быстрая. Наконец, это лишь те эффекты, существование которых мы предполагаем, вполне возможно, что существует так же множество других, пока неизвестных нам.

Но давайте рассмотрим рисунок 2 (Figure 2) из статьи. На нем приведены данные, из которых делается вывод, что у пьющих есть защитный эффект аллеля, кодирующего «быструю» копию алкогольдегидрогеназы, а у непьющих – нет.

F2.large
Источник: http://www.bmj.com/content/bmj/349/bmj.g4164/F2.large.jpg

На рисунке 2 мы видим, что нет статистически достоверного защитного эффекта для групп пьющих мало, умеренно или много, если рассмотреть эти группы отдельно (рожки 95% доверительного интервала пересекают черту единицы). Почему-то этот факт интерпретируется в исследовании только в том контексте, что защитный эффект «быстрого» фермента не зависит от количества выпиваемого алкоголя, если человек пьет.

Зато авторы обращают внимание на то, что есть достоверный эффект для группы «пьющих». Мы его, действительно, видим на картинке, но есть одна странность: среднее значение защитного эффекта для группы «пьющих» намного меньше средних значений для групп пьющих мало, умеренно и много. Так быть не должно, ведь «пьющие» – это (по идее) объединение групп пьющих мало, умеренно и много, а значит, среднее значение для этой группы должно находиться где-то между минимальным и максимальным средними значениями для этих трех подгрупп. Это проще показать на картинке (см. внизу, это не точная оценка, сделанная «на глаз»).

alco2
Поэтому, я решил сделать простое арифметическое действие. Оказалось, что если объединить тех, кто пьет мало, умеренно или много, в сумме получается 9827 случаев (cases) на 97243 испытуемых. Но в группе «пьющих» выборка больше и насчитывает 10130 случаев из 107478 испытуемых. Это значит, что в группе пьющих есть еще какая-то неизвестная подгруппа людей, назовем ее Х. Люди-Х – это удивительные люди, которые пьют, но одновременно не пьют хоть сколько-то: мало, умеренно или много! Такая у них сверхспособность. Неужели квантовые алконавты? В этой группе 303 случая на 10235 испытуемых.

А теперь посмотрим на соотношение числа случаев и испытуемых во всех группах.

• Непьющие: 5883/43029 ~ 0,137
• Пьющие мало: 4686/47246 ~ 0,099
• Пьющие умеренно: 3222/33772 ~ 0,095
• Пьющие много: 1919/16225 ~ 0,118
• Люди X: 303/10235 ~ 0,03

Выходит, что люди Х это совершенно уникальная группа. В ней один из основных измеряемых показателей в среднем в 3-4 раза ниже, чем в любой другой группе!

X-men
Источник: http://www.comicvine.com/marvel/4010-31/forums/marvels-official-best-alcohol-drinker-526392/

Есть еще одна странная группа, про которую ничего не сказано. В группе «Overall» (то есть во всей выборке) 20259 случаев на 168731 испытуемых. Однако, в группах «непьющих» и «пьющих» суммарно 16013 случаев и 150507 испытуемых. Получается, что есть еще какая-то группа Y – это люди, которые не «пьющие» и не «непьющие», на них приходится 4246 случаев и 18224 индивидуума. Люди-Y, наоборот, имеют вдвое большее число случаев на испытуемого, чем любая другая группа и в 8 раз большее, чем у Людей-Х.

• Люди Y: 4246/18224 ~ 0,233

Кто же такие эти удивительные Люди-Х и Люди-Y? Я написал авторам исследования, но пока не получил от них ответа. Но если исключить этих странных Людей-Х из группы «пьющих», можно представить, каким получится результирующий эффект: среднее значение будет находиться, как положено, где-то между средним значением для умеренно пьющих и пьющих много (посмотрите еще раз на измененную мной картинку). При этом ширина «рожек» 95% доверительного интервала примерно останется такой же, какой была, и, как не трудно заметить, это, скорее всего, приведет к тому, что никакого защитного эффекта от ишемической болезни сердца при наличии «быстрой» копии фермента у пьющих не останется. А значит, выводы статьи, сохраняя логику авторов, возможно, придется поменять на противоположные. Кроме того такие результаты лучше согласованы с имеющимися научными данными, приведенными в начале статьи. Впрочем, мне кажется, что противоположные выводы из статьи тоже делать не стоит т.к. остается ощущение, что исследование скорее про эффект генов, чем алкоголя.

Удивляет меня одно. Почему никто не заметил несоответствия в приведенных выше цифрах? Мне оно бросилось в глаза моментально. Столько журналистов сослались на эту статью, столько обзоров опубликовано, в том числе и людьми с профильным образованием. Ни у кого не возникло ощущений, что цифры в статье не сходятся? Или дело в том, что тема очень политизированная?Разумеется, я допускаю, что мог что-то принципиальное упустить, но я не могу придумать разумного объяснения существованию Людей-Х и Y и их удивительных способностей.

Но не будем забывать, что чрезмерное потребление алкоголя вредит вашему здоровью, каким бы не был эффект малых доз. Кроме того, людям которым сложно контролировать потребление алкоголя (например, из-за генетической предрасположенности к алкоголизму, при наличии алкоголиков в семье) лучше воздержаться вовсе.

Список литературы

1. Holmes MV, Dale CE, Zuccolo L, Silverwood RJ, Guo Y, Ye Z, Prieto-Merino D, Dehghan A, Trompet S, Wong A et al: Association between alcohol and cardiovascular disease: Mendelian randomisation analysis based on individual participant data. Bmj 2014, 349:g4164.
2. Arriola L, Martinez-Camblor P, Larranaga N, Basterretxea M, Amiano P, Moreno-Iribas C, Carracedo R, Agudo A, Ardanaz E, Barricarte A et al: Alcohol intake and the risk of coronary heart disease in the Spanish EPIC cohort study. Heart 2010, 96(2):124-130.
3. Lee SJ, Sudore RL, Williams BA, Lindquist K, Chen HL, Covinsky KE: Functional limitations, socioeconomic status, and all-cause mortality in moderate alcohol drinkers. Journal of the American Geriatrics Society 2009, 57(6):955-962.
4. Holahan CJ, Schutte KK, Brennan PL, Holahan CK, Moos BS, Moos RH: Late-life alcohol consumption and 20-year mortality. Alcoholism, clinical and experimental research 2010, 34(11):1961-1971.
5. Saremi A, Arora R: The cardiovascular implications of alcohol and red wine. American journal of therapeutics 2008, 15(3):265-277.
6. Zhang C, Qin YY, Chen Q, Jiang H, Chen XZ, Xu CL, Mao PJ, He J, Zhou YH: Alcohol intake and risk of stroke: A dose-response meta-analysis of prospective studies. International journal of cardiology 2014, 174(3):669-677.
7. Patrono C: Low-dose aspirin in primary prevention: cardioprotection, chemoprevention, both, or neither? European heart journal 2013, 34(44):3403-3411.
8. Vasiliou V, Nebert DW: Analysis and update of the human aldehyde dehydrogenase (ALDH) gene family. Human genomics 2005, 2(2):138-143.
9. Carden DL, Granger DN: Pathophysiology of ischaemia-reperfusion injury. The Journal of pathology 2000, 190(3):255-266.
10. Ma H, Guo R, Yu L, Zhang Y, Ren J: Aldehyde dehydrogenase 2 (ALDH2) rescues myocardial ischaemia/reperfusion injury: role of autophagy paradox and toxic aldehyde. European heart journal 2011, 32(8):1025-1038.
11. Churchill EN, Disatnik MH, Mochly-Rosen D: Time-dependent and ethanol-induced cardiac protection from ischemia mediated by mitochondrial translocation of varepsilonPKC and activation of aldehyde dehydrogenase 2. Journal of molecular and cellular cardiology 2009, 46(2):278-284.
12. Yuan Q, Hong S, Han S, Zeng L, Liu F, Ding G, Kang Y, Mao J, Cai M, Zhu Y et al: Preconditioning with physiological levels of ethanol protect kidney against ischemia/reperfusion injury by modulating oxidative stress. PloS one 2011, 6(10):e25811.
13. Wang Q, Sun AY, Simonyi A, Kalogeris TJ, Miller DK, Sun GY, Korthuis RJ: Ethanol preconditioning protects against ischemia/reperfusion-induced brain damage: role of NADPH oxidase-derived ROS. Free radical biology & medicine 2007, 43(7):1048-1060.
14. Yamaguchi T, Dayton C, Shigematsu T, Carter P, Yoshikawa T, Gute DC, Korthuis RJ: Preconditioning with ethanol prevents postischemic leukocyte-endothelial cell adhesive interactions. American journal of physiology Heart and circulatory physiology 2002, 283(3):H1019-1030.
15. Yamaguchi T, Dayton CB, Ross CR, Yoshikawa T, Gute DC, Korthuis RJ: Late preconditioning by ethanol is initiated via an oxidant-dependent signaling pathway. Free radical biology & medicine 2003, 34(3):365-376.
16. Elmadhun NY, Sabe AA, Lassaletta AD, Sellke FW: Alcohol consumption mitigates apoptosis and mammalian target of rapamycin signaling in myocardium. Journal of the American College of Surgeons 2014, 218(6):1175-1181.
17. Lum JJ, DeBerardinis RJ, Thompson CB: Autophagy in metazoans: cell survival in the land of plenty. Nature reviews Molecular cell biology 2005, 6(6):439-448.
18. Ravikumar B, Vacher C, Berger Z, Davies JE, Luo S, Oroz LG, Scaravilli F, Easton DF, Duden R, O'Kane CJ et al: Inhibition of mTOR induces autophagy and reduces toxicity of polyglutamine expansions in fly and mouse models of Huntington disease. Nature genetics 2004, 36(6):585-595.
19. Muramatsu T, Wang ZC, Fang YR, Hu KB, Yan H, Yamada K, Higuchi S, Harada S, Kono H: Alcohol and aldehyde dehydrogenase genotypes and drinking behavior of Chinese living in Shanghai. Human genetics 1995, 96(2):151-154.
20. Bierut LJ, Goate AM, Breslau N, Johnson EO, Bertelsen S, Fox L, Agrawal A, Bucholz KK, Grucza R, Hesselbrock V et al: ADH1B is associated with alcohol dependence and alcohol consumption in populations of European and African ancestry. Molecular psychiatry 2012, 17(4):445-450.
21. Hashibe M, McKay JD, Curado MP, Oliveira JC, Koifman S, Koifman R, Zaridze D, Shangina O, Wunsch-Filho V, Eluf-Neto J et al: Multiple ADH genes are associated with upper aerodigestive cancers. Nature genetics 2008, 40(6):707-709.
22. Cui R, Kamatani Y, Takahashi A, Usami M, Hosono N, Kawaguchi T, Tsunoda T, Kamatani N, Kubo M, Nakamura Y et al: Functional variants in ADH1B and ALDH2 coupled with alcohol and smoking synergistically enhance esophageal cancer risk. Gastroenterology 2009, 137(5):1768-1775.
23. Garcia-Martin E, Martinez C, Serrador M, Alonso-Navarro H, Navacerrada F, Agundez JA, Jimenez-Jimenez FJ: Alcohol dehydrogenase 2 genotype and risk for migraine. Headache 2010, 50(1):85-91.

Update: короткая английская версия комментария теперь выложена на сайте BMJ http://www.bmj.com/content/349/bmj.g4164/rr/763370

Tags: наука, разбор, этанол
Subscribe
  • Post a new comment

    Error

    Anonymous comments are disabled in this journal

    default userpic
  • 199 comments
Previous
← Ctrl ← Alt
Next
Ctrl → Alt →
Previous
← Ctrl ← Alt
Next
Ctrl → Alt →